史林啟/劉陽/郭東升《先進材料》:以低氧敏感超分子作船,載藥劃向腫瘤

史林啟/劉陽/郭東升《先進材料》:以低氧敏感超分子作船,載藥劃向腫瘤

近年來,以脂質體膠束聚合物囊泡多肽納米粒子蛋白質樹狀大分子無機納米顆粒納米凝膠碳材料為基礎的藥物遞送系統得到瞭廣泛的應用。然而,這類給藥系統結構設計過於復雜且重現性較差,不適合實際使用。而通過主-客體相互作用構建的超分子藥物遞送系統(例如環糊精、杯芳烴和柱芳烴等)為藥物精細化應用提供瞭新的機會,該方法可以實現分子水平上的成分控制,並使藥物定量裝載成為可能。

乏氧是許多實體惡性腫瘤的典型特征,因為它們的血管化異常,腫瘤內部區域的氧氣和營養供應不足。因此,乏氧靶向給藥系統已成為一種極具希望的腫瘤精確治療策略。目前最常用的方法是通過共價鍵將一個乏氧敏感偶聯物與藥物相連接形成乏氧激活前藥。然而,這種共價連接策略往往會面臨許多挑戰,包括復雜的分子結構設計、耗時且昂貴的合成過程以及共價連接所帶來潛在的活性變化和毒性。

制備簡單和可重復性高的新型低氧敏感載體的制備

基於此,中國醫學科學院Huang Fan和南開大學化學學院史林啟教授、劉陽教授、郭東升教授合作利用超分子方法克服瞭傳統乏氧激活前藥的局限性(藥物本身不經過修飾,而是通過可逆的非共價相互作用駐留在大環分子內部)設計瞭一種乏氧敏感的分子容器羧化偶氮杯芳烴(CAC4A)。CAC4A對一系列化療藥物(例如DOX、EPI、THP、DNR和IDA等)均具有很強的結合作用,進一步提高瞭藥物的溶解度和穩定性,證明其作為超分子藥物載體的普適性。更重要的是,在乏氧環境下主-客體復合物中CAC4A偶氮基團的減少導致藥物與杯芳烴的親和力降低,最終靶向腫瘤釋放藥物(圖1)。

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圖1 CAC4A與抗腫瘤藥物的主-客體絡合形成的超分子前藥及相應的缺氧反應藥物傳遞機制的示意圖。

CAC4A相比於傳統杯芳烴的優點

CAC4A易於制備,便於大規模生產,節省成本和時間(杯芳烴與4-氨基苯甲酸在溫和條件下通過重氮偶聯反應僅需2 h就可制備得到);CAC4A具有明確的結構和精確的分子量,減少瞭質量控制的批次與批次之間的可變性;與傳統杯芳烴相比,CAC4A具有較深的空腔,對疏水藥物具有較高的親和力;4-氨基苯甲酸中的-COOH官能團一方面賦予瞭杯芳烴優異的水溶性(0.43 ± 0.02 mg mL−1),另一方面為CAC4A提供錨點,以補充空腔對客體分子(特別是帶正電的物種)的約束力。

更重要的是, CAC4A會被磷酸二核苷酸煙酰胺腺嘌呤NADPH(一種在腫瘤中低氧條件下過度表達的還原劑)還原為氨基杯芳烴(圖1),CAC4A中偶氮基團的數目極大地減少,主客體作用消失,實現藥物的有效釋放。

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圖2 CAC4A作為一個通用的藥物裝載平臺

低氧條件下實現藥物和顯影劑可控釋放

為瞭證明CAC4A在乏氧條件下具有藥物釋放的能力,作者測試瞭CAC4A·DOX復合物在二硫鈉(SDT;一種模擬偶氮還原酶的試劑)的釋放行為。在CAC4A·DOX復合物中加入0 ~ 400×10−6 M不同濃度的SDT後,主客體絡合作用消失,DOX的熒光強度逐漸恢復(圖2e),證明DOX釋放成功。

除藥物釋放外,CAC4A還可用於在腫瘤微環境中選擇性釋放顯影劑。為瞭研究CAC4A在腫瘤成像中的作用,選擇SiPcN2作為成像探頭並預加載形成CAC4A·SiPcN2。在CAC4A·SiPcN2到達腫瘤位點後,缺氧腫瘤微環境中存在的生物還原酶會使CAC4A的偶氮基團減少,從而導致SiPcN2的釋放和熒光的恢復(圖3)。

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圖3 CAC4A·SiPcN2體外熒光成像及缺氧定量分析

CAC4A•DOX的體內抗腫瘤作用

為瞭進一步證明CAC4A作為一種超分子載體在癌癥治療中的普遍應用,作者研究瞭CAC4A·DOX的抗腫瘤作用。通過CAC4A·DOX與PBS處理的小鼠比較發現,經CAC4A·DOX治療的小鼠具有顯著的抗腫瘤作用(圖4)。相比之下,在相同劑量的DOX處理小鼠中,腫瘤抑制作用可忽略不計,表明CAC4A通過優化藥物的體內分佈和增強腫瘤處藥物富集,實現癌癥治療有效藥物劑量的降低。

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圖4 CAC4A·DOX的體內抗腫瘤作用

原文鏈接:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/adma.201908435

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