江紹毅團隊Science子刊:首次利用兩性離子材料打破抗污性能和免疫調節之間的矛盾

兩性離子含有相同數量的正、負電荷,因此呈中性。並且由於兩性離子的超親水特性,它能夠抵抗來自生物分子和微生物的非特異性吸附或“污染”,防止異物反應的發生。將聚兩性離子修飾在納米粒子表面還可以減少與生物系統的相互作用,逃脫免疫識別。但是兩性離子材料大多具有生物惰性,功能性兩性離子的研究仍欠缺。因此,是否能開發一種具有生物活性的兩性離子材料,在非特異性相互作用(對防污性能至關重要)和具備生物活性功能的特異性生物相互作用的矛盾間達成平衡?

免疫系統的過度激活會造成自身免疫性疾病、過敏和慢性炎癥甚至危及生命。但是對免疫反應的過度抑制又會提高病原體感染的可能。在激發免疫的同時向體內輸送抑制免疫反應的免疫調節劑可以有效解決因過度免疫帶來的不良反應。磷酯酰絲氨酸(phosphatidylserine)是一種頭部為磷酸絲氨酸(phosphoserine;PS)的中性脂質,以PS為功能單元,在生理環境中可作為免疫調節信號。在細胞凋亡過程中,PS還可作為“吃掉我”信號,通過吞噬作用促進凋亡細胞的清除。同時,PS可誘導吞噬細胞的抗炎程序,防止對自身抗原的異常免疫反應。

華盛頓大學的江紹毅團隊設計瞭一種模擬PS的兩性離子聚合物(ZPS;圖1),不同於傳統生物惰性兩性離子材料,ZPS有內置免疫調節功能。一方面, ZPS和PS 受體(PS receptor;PSR)之間的特異性相互作用能夠誘導免疫耐受效應。另一方面,ZPS的兩性離子特性使其具有優異的抗污性能,抑制PS在血液循環過程中固有的易被吞噬的弱點。

江紹毅團隊Science子刊:首次利用兩性離子材料打破抗污性能和免疫調節之間的矛盾
圖1 (A)PS模擬兩性離子聚合物的設計;(B)可聚合ZPS單體的合成;(C)可聚合PS非兩性離子單體的合成

抗非特異性蛋白和細胞吸附

作者通過纖維蛋白原(一種血液中富含的血漿蛋白)檢測瞭材料抗蛋白吸附的能力。非兩性離子PS聚合物能減少40%纖維蛋白原粘附,而ZPS能夠減少85%的纖維蛋白原粘附,證明由兩性離子驅動的水化效應能夠明顯減少非特異性蛋白吸附。與巨噬細胞(一種免疫細胞)共培養後,ZPS的對巨噬細胞的敏感性略高於傳統兩性離子,說明ZPS仍能保持PS與免疫細胞之間的特異性相互作用。

PS模擬聚合物的免疫調節作用

作者還研究瞭在脂多糖(一種免疫刺激分子)存在的情況下,ZPS是否能夠模擬凋亡細胞的調節作用,在活化的巨噬細胞中引起抗炎反應。研究表明,非兩性離子PS聚合物及ZPS都能進行劑量依賴的弱化巨噬細胞活化的過程。而當阻斷PS介導的通路後,促炎因子表達水平明顯提高,證明PS在免疫調節過程中的重要作用。除瞭免疫調節作用,PS還可以作為“吃掉我”信號,促進死亡細胞通過吞噬作用清除。

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圖2 對多組材料的抗污性能、免疫調節效應和吞噬作用的測試

PS聚合物對蛋白免疫原性和藥代動力學(PK)的影響

為瞭證明ZPS比傳統兩性離子材料和非兩性離子PS具有更強的功能和性能,作者將ZPS與免疫原性高的尿酸酶復合,不僅解決瞭尿酸酶免疫原性高的問題,還顯著提高瞭尿酸酶的循環時間(第一劑t1/2 = 27.9 h, 第三劑 t1/2 = 27.1 h),證明ZPS是提高生物藥物安全性和有效性的有效工具。

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圖3 聚合物-尿酸酶復合物的體內免疫原性測試
江紹毅團隊Science子刊:首次利用兩性離子材料打破抗污性能和免疫調節之間的矛盾
圖4 聚合物-尿酸酶復合物的PK

原文鏈接:

https://advances.sciencemag.org/content/6/22/eaba0754

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